Da House M.D. 3 sluttede, var det meget uvist, hvordan serien skulle fortsætte. Houses klassiske hold (Foreman, Cameron og Chase) forlader dr. House i det sidste afsnit. Man troede næsten ikke på, at der var muligt at finde en udvej og bevare seriens essens. Svaret kommer snart fra afsnit 1 i denne nye sæson: House kan ikke arbejde alene og har reelt brug for et hold, men et nyt hold. Så man kan sagtens sige, at sæson reelt først kommer i gang i afsnit 2.

For at vælge det nye hold samler House alle 40 kandidater i hospitalets auditorium. Elimineringsprocessen afhænger af, hvordan de klarer sagerne og selvfølgelig af Houses tilfældige kriterier. Det store hold reduceres voldsomt (i afsnit 3 er der allerede 10 færre), og man begynder at blive bekendt med de nye ansigter. Det tager ikke særligt lang tid at opdage, hvor passende det var at erstatte det tidligere hold. Der kommer en opfrisket dynamik, og kandidaterne deler Houses vision om medicin. Det er et spil (indtil det bliver alvor) eller, med andre ord, det handler om at løse gåder. Kandidaterne vil så gerne blive hos House, at de konkurrerer skruppelløst mod hinanden.

I denne situation får Hugh Laurie mulighed for at bevise, hvor dygtig han er som skuespiller. Han er skarpsindig, næsvis og får et teatralsk snit foran sine nye disciple. Valget af det nye hold indrammes som en parodi på reality-tv. House efteraber populære programmer som Robinson (med House med blomsterranke på, og senere bruges også en enøjet figur som amulet), The Bachelor (dem, som ikke ryger ud, får en rose) og generelt alle programmer i udskillelsesløbsgenren. Der er også en reference til Charlies engle, hvor House snakker med kandidaterne i telefon og døber én (Henry) Bossie, og til Sam Peckinpahs Bring me the Head of Alfredo Garcia, hvor Houses hold skal bringe ham chefen Cuddys (røde) tanga. På samme måde som reality er baseret på stereotyper, vises der også her vifte af forskellige karakterer, som er nemme at genkende, fra den kyniske til lærer med NGO-lignende social samvittighed. House hygger sig (og det gør vi også!) med at finde på sjove eller bare ulogiske navne til nogle af kandidaterne, som Big Love til mormonen, Kælling til den typiske manipulerende kvinde eller 13 til hende, som har dette nummer i denne rækkefølgen (det er morsomt at se, hvordan hun vænner sig til øgenavnet og føler sig truffet, når House kalder hende 31).

Under valgprocessen kommer det gamle hold tilbage, men ikke som hold. Det ser ud som om, producerne er bange for, at seerne vil straffe serien, og de tager en mellemvej. Foreman bliver fyret, fordi han viser sig at være som sin mentor House, der foretrækker at følge sin egen diagnose frem for hospitalets regler. Efter det er der ingen, der vil ansætte ham, undtagen Cuddy, hvis hans job bliver at holde øje med House. Cameron er tilbage i en anden afdeling, og med hende flytter også kæresten Chase. Foreman får hovedrollen blandt de tre, mens Cameron og Chase dukker op sporadisk. Man kan tydeligt se, at de mister vægt i serien. Foreman virker lidt overflødig sammen med Houses nye hold, og Cameron og Chase er med alle steder, men deres bidrag er ringe. De har faktisk været et problem i de tidligere sæsoner, da deres personligheder blev nedtonet og stod uden markant psykologisk udvikling. De var især funktionelle og tjente mest som Houses snoredukker, både som modspil til hans replikker og til at løse gåderne.

Da det nye hold sammensættes, kan man konstatere, at det ligner det tidligere men er langt bedre. Taub (Peter Jacobson) erstatter Foreman, som ligner House, og derfor tit modsiger chefen. Han elsker sin kone og er utro, ligesom han elsker at være House men endnu mere ynder at tro, at han kan være bedre end mesteren selv. Kutner (Kal Penn) er den nye Chase og er lige så god til at fedte for chefen, samtidig med at han kan udfordre ham, hvis det er nødvendigt. Kutner er en slags nørdlæge, der tilføjer en form for humor, der ikke er blevet udforsket tidligere i serien. Og endelige erstatter 13 Cameron. De deler medfølelsen og den menneskelige tilgang. Forskellen er, at den nye læge, bortset fra at være lesbisk, er både læge og patient (hun har Huntingtons). Alt i alt er fornyelsen en stor fremgang. Alligevel kan man savne nogle af de kandidater, som ikke nåede hele vejen. Henry (genial Carmen Angeziano) har aldrig læst medicin, selv om hans måde at tænke på svarer nøjagtigt til Houses; mormonen Big Love (Edi Gathegi) bevæger sig mellem stolthed, ydmygelse og konfrontation med House; og den manipulerende Kælling (Anne Dudek) forsvinder heldigvis ikke, efter hun bliver fyret (hun bliver kæreste med Wilson), da hun er den eneste kvindelige rolle, som er i stand til at udfordre House.

Men House er frem for alt House. Han viser sig som en moderne Sokrates, som leder efter sandheden og tager det udgangspunkt, at “alle lyver”. Som en flittig semiolog forfølger han symptomerne, indtil han finder årsagen, dvs. sygdommen. Som regel er det kun House, der løser sagerne (der er nogle undtagelser), men han har brug for dialogen med holdet. Ligesom Sokrates leder House diskussion, udnytter viden fra de andre (og de andre lærer fra dialogen), og samtalen forstås som en dialektisk rationalisering. Dialektikken udvikler sig fra de første og forkerte diagnoser til den sande diagnose, som er en konsekvens af de tidligere fejl og nye symptomer. Som en del af denne mekanisme spiller ironien den største rolle. House elsker at råbe “du er en idiot” efter dem, som tror, de ved noget, men alligevel tager fejl. Gennem ironien kan House ligeledes tage afstand fra de konkrete sager (og deres medfølgende menneskelige følelser) og fokusere bedre på at finde sandheden.

Reality-genren er den ikke den eneste, som man finder i denne sæson. Der bruges også dokumentarteknik i den David Lynch-agtige sag om elefantdrengen, reference til læge-opera (som House elsker), en hemmelig CIA-mission (instrueret af Campanella, som også er instruktør på flere afsnit i sæson 3 og 5) og en spændende rejse ind i Houses underbevidsthed i House’s head. Man undgår på den måde at gentage for meget af den tidligere struktur: Der sker noget dårligt – House og holdet prøver at finde ud af, hvad der er i vejen – de tager fejl mange gange, og patienten får det værre – endelig kommer House i tanke om årsagen. Afsnittet Frozen skal fremhæves som et af de bedste fra alle sæsonerne. Mira Sorvino er velspillende som en psykiater, der kommer ud for et uheld på Sydpolen og bliver hjulpet af House. Det er første gang en person kan læse House så tydeligt og fortolke hans verden. Han redder hende med McGyver-lægeteknik men er så tiltrukket af hende, at han overser årsagen til sygdommen.

Der er mere variation end i de tidligere sæsoner, House er i topform, Cuddy nyder modspillet og flirter med sin mest problematiske medarbejder, Wilson er ikke så tør, som han plejer at være (takket være kæresten), og de 3 nye lærlinge er som sagt mere nuancerede og sjove. Når sæson 4 er færdig, bliver man i tvivl (i højere grad end efter 3’eren) over, om den kommende sæson 5 kan fastholde det høje niveau. Man mistænker det efter det sidste afsnit. Houses udtryk “folk forandrer sig ikke” betvivles. Men hvis House forandrer sig, hvad vil der så ske med House?